Arvo Ylppö tutkijana

Arvo Ylpön tutkijanurassa on useita poikkeuksellisia piirteitä. Sen pontimena oli aito innostus tutkimukseen, joka ilmeni jo lääketieteen opintojen varhaisvaiheessa. Mukana oli myös annos turhautuneisuutta, kun hän nuorena kandidaattina kesällä 1911 joutui vastuuseen Lastensairaalan päivystyksestä. Hän kertoo silloin kirjoittaneensa paljon kuolintodistuksia, kun keinot tautien tutkimiseksi ja hoitamiseksi olivat puutteelliset.

Arvo Ylpöllä oli tutkijana useita neonatologiaan eli vastasyntyneiden sairauksiin liittyviä ansioita. Hän täsmensi terminologiaa ja keskosluokitusta, selvitti keskosten kuolinsyitä, keskosille kohtalokkaan keltataudintaudin taustoja ja kehitti keskosten hoitoa sekä sai aikaan muutokseen suhtautumisessa näihin pikku potilaisiin, ennen kaikkea keskoslapsiin.

Ylppö myös osoitti, että keskosilla esiintyy elimellisiä sairauksia, joita voidaan pyrkiä ehkäisemään ja hoitamaan ja siten parantamaan lasten ennustetta. Näin fatalismi muuttui aktiiviseksi hoitavaksi lääketieteeksi, keskosista tuli potilaita.

Koko pitkän uransa ajan Arvo Ylppö säilytti kiinnostuksensa "äskensyntyneisiin", erityisesti niihin jotka ovat syntyessään poikkeuksellisen pieniä, joilla on monia ongelmia ja suuri kuolleisuus.

Tutkijan uran vaikea alku

Tutkijan uran alku ei ollut helppo. Sinnikkäistä yrityksistä huolimatta lastentautiopin professori Wilhelm Pipping ei suostunut antamaan oppilaalleen väitöskirjatyön aihetta eikä valvomaan sitä. Ylppö itse arvelee tämän johtuneen siitä, että Pipping oli jo vieraantunut tutkimuksesta.

Hankala alku

Kun tieteellinen työ ei päässyt alkuun kotimaassa, Ylppö ei antanut periksi vaan käänsi katseensa Saksaan. Hän oli opintojensa varhaisvaiheessa viettänyt muutamia kuukausia Göttingenissä syventämässä anatomian osaamistaan. Hän tiesi, että ajan edistyksellinen lastentautien tutkimuslaitos oli Kaiserin Auguste Victoria Haus Berliinin Charlottenburgissa. Se oli perustettu vuonna 1909 ja sitä johti maineikas professori Leo Langstein (1876-1933). Harvan lääketieteen kandidaatin aloitekyky ja rohkeus olisi riittänyt kirjoittamaan tällaiselle henkilölle ja tarjoutumaan tutkimustyöhön kesän ajaksi. Näin Ylppö kuitenkin teki, ja vastaus oli että tervetuloa!

Kaiserin Auguste Victoria Haus

Tähtäimessä tohtorin tutkinto

Arvo Ylpön oppivuodet lastenlääkärinä ja tutkijana Berliinissä ovat erinomainen osoitus siitä, mistä huipputason tutkimus tänäkin päivänä syntyy: lahjakas, kunnianhimoinen ja työtä pelkäämätön nuori, hyvä tutkimusympäristö ja kannustava esimies. Professori Langstein otti Ylpön vastaan heti tämän saavuttua Berliiniin ja seurasi lähes päivittäin oppilaansa edistymistä ja sopeutumista uusiin oloihin. Ero kuukausia kestäneisiin yrityksiin lähestyä Pippingiä oli melkoinen. Laitoksen kirjasto ja laboratoriot olivat erinomaiset, ainoana ongelmana laboratorion johtajan nuiva asenne reviirilleen pyrkiviin "aloittelijoihin". Tämän korvasivat toisaalta Langsteinin vahva tuki, toisaalta Ylpön itse hankkimat suhteet huipputason neuvonantajiin Berliinissä. Heihin kuuluivat fysikaalisen kemian professori Leonor Michaelis, fysikaalisen kemian uranuurtaja, jonka keksimät entsyymien toiminnan peruskäsitteet ja -ilmiöt, muun muassa tunnettu Michaelis-Menten -vakio eli Km, ovat edelleen aineenvaihdunnan ja solubiologian tutkimuksen työkaluja.

 

Toinen tärkeä oppi-isä oli Hans Fischer, jonka kehittämät menetelmät sappiväriaineiden (bilirubiini, biliverdiini) mittaamiseksi muodostivat Ylpön väitöskirjan perustan. Fischer sai näistä ansioistaan vuoden 1930 kemian Nobel-palkinnon. Myös patologia kiinnosti Ylppöä, ja naapurisairaalan patologian professori Hans Dietrich koulutti hänet tekemään ruumiinavauksia. Vähitellen hän sai päävastuun oman sairaalansa avauksista, ja etenkin keskosten sairauksien ja kuolinsyiden selvittäminen sai suuren painon hänen tieteellisessä tuotannossaan.

Ylppö ilmoitti heti ensi tapaamisessa Langsteinille, että hän haluaa tehdä väitöskirjaan tähtäävää tutkimustyötä. Kun esimies tiedusteli, mistä aiheesta hän olisi kiinnostunut, vastaus oli että jostakin "äskensyntyneisiin" liittyvästä (Ylppö käytti muuten elämänsä loppuun asti tätä termiä, ei "vastasyntynyt"). Niinpä Langstein ehdotti, että aiheeksi otettaisiin bakteerien osuus vastasyntyneiden keltataudissa eli ikteruksessa. Tämä on yksi ensi elinpäivien tavallisimmista ongelmista, jonka vaikeusaste vaihtelee lievästä ihon kellerryksestä kuolemaan johtavaan tautiin. Keltaisuuden aiheuttaa sappiväriaine bilirubiini, joka syntyy punasolujen hemoglobiinin hajoamistuotteena. Ylpön aloittaessa väitöstyötään keltataudin syistä oli vielä useita eri teorioita. Yhden koulukunnan mukaan kyseessä oli maksan ja sappiteiden toiminnan häiriö, jonka takana saattoi olla paikallinen tai yleistynyt bakteeri-infektio. Toisten mielestä tauti johtui punasolujen hauraudesta, kun taas kolmas teoria oletti sekä punasolujen hajoamisen että maksahäiriön olevan mukana kuvassa. Ylppö sai tehtäväkseen bakteeriteorian selvittämisen.

Muodollista tutkijankoulutusta ei ollut tarjolla sen paremmin Suomessa kuin Saksassakaan. Niinpä nuori tutkijanalku vietti ensin päiväkausia kirjastossa perehtymässä aikaisempiin tutkimustuloksiin ja laboratoriossa opettelemassa menetelmiä. Yrityksistä huolimatta Ylppö ei onnistunut viljelemään keltaisten vastasyntyneiden verestä tai muista näytteistä bakteereja. Vähitellen kävi ilmeiseksi, että syy ei ollut tutkijassa eikä menetelmissä vaan siinä, että bakteereilla ei todellakaan ollut osuutta taudin synnyssä. Kun tästä havainnosta ei ollut väitöskirjan aineksiksi, piti kehittää uusi tutkimussuunnitelma. Sen tavoitteeksi tuli selvittää tärkeimpien sappiväriaineiden, bilirubiinin ja biliverdiinin, aineenvaihduntaa vastasyntyneillä, mikä edellytti niiden mittaamista verestä, virtsasta ja ulosteista. Tähän ei ollut valmiita menetelmiä olemassa, joten niitä piti kehittää.

Pari vuosikymmentä aikaisemmin oli keksitty spektrofotometri, jolla voitiin mitata liuoksessa olevien aineiden pitoisuuksia. Nykyisten laitteiden automatiikka puuttui vielä kokonaan, ja tutkijan oli itse verrattava jokaisen näytteen läpi tulevan valon voimakkuutta tunnetun ainemäärän sisältävään kontrollinäytteeseen. Tätä varten piti valmistaa puhdasta bilirubiinia, jonka lähteenä olivat sappikivet, ja bilirubiinista puolestaan kemiallisesti biliverdiiniä. Ylppö osoitti, että nämä kaksi tärkeintä sappiväriainetta voitiin mitata samasta näytteestä yhtä aikaa. Lisäksi piti kehittää keinot virtsassa, ulosteessa ja seerumissa olevien sappiväriaineiden saattamiseksi liukoiseen muotoon. Myös eläinkokeet olivat ohjelmassa, ja keltataudin esiintymistä tutkittiin koiranpennuilla ja varsoilla. Näiden uusien menetelmien kehittäminen, kriittinen arviointi ja virherajojen määrittely olisivat jo sinänsä riittäneet kliinisen kemian tai biokemian väitöskirjaksi. Ylpölle ne olivat kuitenkin vain väline pääasian, eli vastasyntyneen keltataudin taudinkuvan ja syntymekanismien ymmärtämiseksi.

Keltainen vastasyntynyt - missä vika?

Uusilla menetelmillä tehdyt tarkat analyysit osoittivat, että jo sikiökauden loppuvaiheessa veressä on mitattavia määriä bilirubiinia, ja että sen pitoisuus syntymän jälkeen huomattavasti nousee. Jos tietty pitoisuusraja ylittyy, lapsi näyttää keltaiselta ja diagnoosin keltatauti eli ikterus.

Ensimmäisen viikon jälkeen bilirubiinitaso alkaa laskea, mutta osalla lapsista keltaisuus kestää kauemmin. Vaikeimpiin tapauksiin liittyy hyvin korkea bilirubiinipitoisuus sekä lapsen väsähtäminen ja syömättömyys, ja tauti johtaa usein kuolemaan. Ylpön tulkinta oli, että keltaisuuden perussyy on maksan toiminnan kypsymättömyys, josta syystä se "laskee läpi" bilirubiinia verenkiertoon. Ylpön tärkein teesi, maksan epäkypsyydestä johtuva bilirubiinin kertyminen vereen, on edelleen paikkansapitävä.

Ylppö totesi myös, että kaikki keltataudin muodot ovat samaa tautia, jonka vaikeusaste ja kesto vain vaihtelevat. Hänen huomionsa vaikeiden keltatautitapausten esiintymisestä perheittäin, johti hänet sulkemaan pois syntymän jälkeisten tapahtumien kuten infektioiden osuuden. Toisin kuin Ylppö oletti, on osoittautunut, ettei keltatauti ole yhtenäinen tauti, vaan se voi johtua monesta eri syystä, jotka liittyvät useimmin veriryhmätekijöihin ja niiden aiheuttamaan immuunivasteeseen, eli elimistön puolustusjärjestelmän reaktioihin.

Rhesus-tekijä

Väitöskirja

Vastasyntyneen keltatauti pysyi Arvo Ylpön kiinnostuksen kohteena myöhemminkin. Hän tutki sappiteiden synnynnäiseen tukokseen liittyvää kuolemaan johtavaa keltatautia ja totesi lasten kuolinsyyksi sappiväriaineiden kertymisen maksaan, mikä johti kirroosiin. Selitystä vaille jäi kysymys, miksi lapset eivät olleet jo syntyessään keltaisia, sillä sappiväriaineita syntyy jo sikiökaudella eivätkä ne pääse normaalia reittiä maksasta suoleen. Ylpöllä oli väitöskirjatutkimustensa perusteella käsitys, että istukalla ei ole merkitystä bilirubiinin poistossa sikiön elimistöstä. Äidin veren bilirubiinitasot eivät näet nousseet edes raskauden lopulla, eikä hän löytänyt istukasta bilirubiinia tai biliverdiiniä. Sittemmin on kuitenkin osoittautunut, että istukka on tärkeä eritysreitti, mutta äidin maksa toimii niin tehokkaasti, että veripitoisuudet eivät kohoa.

Ylppö palasi myöhemmin myös kysymykseen vastasyntyneiden vaikeasta perheittäin esiintyvästä keltataudista. Hän kuvasi äidin, jonka kahdeksasta raskaudesta kaksi päättyi keskenmenoon ja kaksi ennenaikaiseen synnytykseen, ja kaikkiaan viidellä lapsella oli vaikea kuolemaan johtava keltaisuus. Poikkeuksena oli toisena syntynyt täysiaikainen lapsi, joka hänkin menehtyi kolmannella ikävuodellaan suolistotautiin. Ylppö itse tutki kaksi lapsista perusteellisesti sekä ennen että jälkeen kuoleman, ja bakteeri-infektion osuus suljettiin vakuuttavasti pois. Hänen päätelmänsä oli, että keltatauti johtui maksan ja myös muun elimistön epäkypsyydestä, sillä verestä löytyi runsaasti punasolujen esiasteita. Tämä sopii hyvin Rhesus-immunisaation kuvaan, mutta siitähän Ylppö ei tuolloin vielä voinut tietää.

Ketkä ovat keskosia?

Vielä 1900-luvun alussa yhtenäinen terminologia puuttui. Selkeät määritelmät olisivat siis tärkeitä, jotta tutkimustietoa voitaisiin levittää ja soveltaa. Joissakin tutkimuksissa oli ehdotettu syntymäpituutta alle 45 cm raja-arvoksi, mutta Ylppö nähnyt tästä mitään etua, sillä pituuden mittaus on paljon epätarkempaa kuin punnitus.

Aikalaiskäsitys keskosuudesta

Kaiserin Auguste Victoria Haus hoiti synnytyksiä ja otti vastaan sairaita vastasyntyneitä ja keskosia muista laitoksista. Sairaalan täyttäessä 10 vuotta Ylppö kokosi yhteen siellä tutkitut ja hoidetut keskostapaukset, ja hänen huolelliset analyysinsä tästä aineistosta julkaistiin kolmena laajana tutkimusraporttina laitoksen juhlakirjassa, sittemmin myös tieteellisessä lehdessä Aineistoon kuului 668 lasta, joka oli enemmän kuin yhdessäkään aiemmassa tutkimuksessa. Valtaosaa näistä hän oli itse hoitanut ja myös seurannut heidän kehitystään polikliinisesti. Yli puolet lapsista kuoli, ja Ylppö itse teki perusteellisen ruumiinavauksen 175 lapselle. Keskosten kasvua kouluikään asti seurattiin 700 lapsen aineistossa.

Ylpön ehdotus keskosuuden määrittelemiseksi, syntymäpaino alle 2 500 grammaa, otettiin vähitellen yleiseen käyttöön, ja se on edelleen Maailman Terveysjärjestön (WHO) kansainvälisen tautinimistön kriteerinä. Koska keskosen ennuste riippuu vahvasti ennenaikaisuuden asteesta, oli tarpeen luokitella tämä potilasryhmä tarkemmin. Ylpön ehdotuksen mukaan painoryhmä 1 250-2 500 grammaa sai nimen partus praematurus, 600-1 250 grammaa partus immaturus, ja alle 600 gramman painoiset kuuluivat ryhmään keskenmeno. Tätä luokitusta käytettiin pitkään, mutta tehohoidon kehitys viime vuosikymmeninä on antanut eloonjäämisen mahdollisuuden entistä pienemmille, jopa alle 500 grammaa painaville keskosille. Ylpön keskostutkimukset tekivät hänestä kansainvälisen auktoriteetin tällä alalla.

VLBW ja ELVBW

Koko pitkän uransa ajan Arvo Ylppö säilytti kiinnostuksensa "äskensyntyneisiin", erityisesti niihin jotka ovat syntyessään poikkeuksellisen pieniä. Heillä on monia tyypillisiä ongelmia ja suuri kuolleisuus, ja selkeät määritelmät olisivat tärkeitä, jotta tutkimustietoa voitaisiin levittää ja soveltaa.

Vielä 1900-luvun alussa yhtenäinen terminologia puuttui. Näitä lapsia kuvaava termi viittaa useimmissa kielissä ennenaikaiseen syntymään: englannin premature, saksan Frühgeburt, ranskan prématuré ja suomen keskonen. Ennenaikaisuuden määrittely on kuitenkin vaikeaa, sillä raskauden keston arviointi äidin viimeisten kuukautisten perusteella on epätarkka, eikä ongelma ole täysin poistunut edes nykyisten varhaisraskauden ultraäänitutkimusten kautta. Ylppö kyllä totesi, että maailmansodan aikana joissakin tapauksissa oli mahdollista tarkkaan tietää raskauden kesto, koska sotilailla oli harvoin ja lyhyitä lomia. Joissakin tutkimuksissa oli ehdotettu syntymäpituutta alle 45 cm raja-arvoksi, mutta Ylppö nähnyt tästä mitään etua, sillä pituuden mittaus on paljon epätarkempaa kuin punnitus.

Kaiserin Auguste Victoria Haus hoiti synnytyksiä ja otti vastaan sairaita vastasyntyneitä ja keskosia muista laitoksista. Sairaalan täyttäessä 10 vuotta Ylppö kokosi yhteen siellä tutkitut ja hoidetut keskostapaukset, ja hänen huolelliset analyysinsä tästä aineistosta julkaistiin kolmena laajana tutkimusraporttina laitoksen juhlakirjassa, sittemmin myös tieteellisessä lehdessä. Aineistoon kuului 668 lasta, joka oli enemmän kuin yhdessäkään aiemmassa tutkimuksessa. Valtaosaa näistä hän oli itse hoitanut ja myös seurannut heidän kehitystään polikliinisesti. Yli puolet lapsista kuoli, ja Ylppö itse teki perusteellisen ruumiinavauksen 175 lapselle. Keskosten kasvua kouluikään asti seurattiin 700 lapsen aineistossa.

Ylpön keskostutkimukset tekivät hänestä kansainvälisen auktoriteetin tällä alalla. Niinpä hänen ehdotuksensa keskosuuden määrittelemiseksi, syntymäpaino alle 2 500 grammaa, otettiin vähitellen yleiseen käyttöön, ja se on edelleen Maailman Terveysjärjestön (WHO) kansainvälisen tautinimistön kriteerinä. Koska keskosen ennuste riippuu vahvasti ennenaikaisuuden asteesta, oli tarpeen luokitella tämä potilasryhmä tarkemmin.

Ylpön ehdotuksen mukaan painoryhmä 1 250 - 2 500 grammaa sai nimen partus praematurus, 600 - 1 250 grammaa partus immaturus, ja alle 600 gramman painoiset kuuluivat ryhmään keskenmeno. Tätä luokitusta käytettiin pitkään, mutta tehohoidon kehitys viime vuosikymmeninä on antanut eloonjäämisen mahdollisuuden entistä pienemmille, jopa alle 500 grammaa painaville keskosille. Nykyisin puhutaan alle 1 500 grammaisista "pikkukeskosista" (VLBW eli very low birth weight infants), ja alle 1 000 grammaa painavista "hyvin pienistä keskosista" (ELBW eli extremely low birth weight infants). Kun yksittäisiä alle 300 grammaa painaneita lapsia on jäänyt eloon, alarajaa ei nykyisin haluta täsmentää.

Keskosten tautikirjo

Arvo Ylpön tutkimus 20 keskosen ruumiinavauslöydöksistä oli perusteellisin siihen mennessä julkaistu, laajuudeltaan kaksi kertaa hänen väitöskirjansa. Se sisälsi myös mikroskooppisia tuloksia, vertaili kliinisiä oireita avauslöydöksiin ja tarkasteli erityisesti verenvuotojen esiintymistä. Kuvaus löydöksistä on tarkkaa ja systemaattista, kattaen kaikki elinjärjestelmät perusteellisemmin kuin nykyisissä ruumiinavauksissa yleensä on tapana. Ylpön teksti on elävää, eikä hän ujostele kritisoida aikaisempia tutkijoita, jos heidän tulkintansa ovat erilaisia kuin hänen omansa.

Tärkeimpiin uusiin havaintoihin kuuluivat keskosten aivoverenvuodot. Ne olivat erityisen yleisiä pienimmillä keskosilla, eivätkä ne selittyneet vain vaikean synnytyksen vaan ainakin osa vasta ensi elinvuorokausien hapenpuutteen perusteella. Verenvuotoja löytyi useimmin läheltä motorisia hermoratoja ja osassa tapauksista vuoto ulottui aivokammioihin asti. Lapsen oireiden perusteella oli vaikea osoittaa aivoverenvuodon olemassaolo, mutta Ylppö päätteli, että ne eivät aina johtaneet kuolemaan ja että ne saattoivat selittää myöhempiä neurologisia vaurioita eloon jääneillä. Tämä käsitys saattoi hänet ilmiriitaan eräiden johtavien synnytyslääkärien kanssa, jotka vähättelivät aivoverenvuotojen merkitystä ja katsoivat Ylpön syyttävän heitä taitamattomuudesta ja vaurioiden aiheuttamisesta. Laajassa aineistossaan, jossa eloon jääneitä 598 keskoslasta seurattiin 8 vuoden ikään asti, Ylppö kuitenkin osoitti, että motorista aivovauriota eli CP-oireyhtymää, joka silloin tunnettiin Littlen taudin nimellä, esiintyi 3.1 prosentilla ja älyllistä kehitysvammaisuutta 7.4 prosentilla eloonjääneistä. Samoin kuin kuolleiden lasten aivoverenvuodon niin myös eloon jääneiden aivovaurion vaara oli sitä suurempi, mitä epäkypsempi lapsi oli syntyessään.

Myöhempi tutkimus on osoittanut Ylpön käsitykset pääosin oikeiksi, mutta myös vapauttanut synnytyslääkärit syyllisyydestä. Tärkein syy aivoverenvuotoihin ei näet ole itse synnytykseen liittyvä trauma vaan hapen puute syntymän jälkeen. Se puolestaan useimmin johtuu keuhkojen kypsymättömyydestä. Tässäkin asiassa Ylpön tarkat havainnot olivat aikaansa edellä. Tiedossa oli, että ensi elinpäivinä kuolleiden keskosten keuhkot olivat atelektaattiset eli ilmattomat, minkä yleensä katsottiin johtuvan siitä, että ne eivät syntymän jälkeen lainkaan avautuneet ja täyttyneet ilmalla. Ylppö osoitti toistettujen röntgenkuvien perusteella, että monien keskosten keuhkot kyllä avautuivat, mutta ensi tuntien ja vuorokausien aikana niiden ilmapitoisuus vähitellen pieneni, kunnes sydämen ja keuhkojen rajoja ei enää voinut erottaa (sekundaarinen atelektaasi). Hän katsoi syynä olevan verentungos, jonka seurauksena keuhkorakkulat täyttyivät verihyytymillä (fibriinimassoilla) ja kaasujen vaihto kävi mahdottomaksi.

Vuonna 1925 otettiin käyttöön termi "hyaliinimembraanitauti", joka viittaa juuri näihin Ylpön kuvaamiin ”fibriinimassoihin” keuhkorakkuloissa. Nykyisin tästä keskosten yleisimmästä kuolinsyystä käytetään nimitystä RDS (respiratory distress syndrome) -oireyhtymä. Vasta vuonna 1959 osoitettiin, että keuhkojen pintajännitystä alentavan aineen eli surfaktantin puute epäkypsässä keuhkossa estää keuhkorakkuloiden auki pysymisen ja johtaa ilmattomuuteen, jolloin happea ei riittävästi siirry vereen ja kudoksiin. Perustutkimuksen edistysaskeleet ovat sittemmin johtaneet surfaktanttivalmisteiden kehittämiseen. Ne voidaan annostella ensi elintunteina keskosen hengitysteihin, jolloin keuhkorakkulat pysyvät auki, hapetus toimii normaalisti ja pienten keskosten ennuste paranee merkittävästi. Taudin patologiasta Ylpön kuvaus on edelleen pätevä.

Tarkkana potilaiden hoidosta vastaavana lääkärinä, mutta myös ruumiinavauksia suorittavana patologina, Ylppö oli perillä monista muistakin epäkypsän elimistön ongelmista. Niihin kuuluu veri- ja hiussuonten hauraus sekä veren hyytymisen vajavuus, josta syystä keskosilla on taipumus turvotuksiin sekä verenvuotoihin ihossa, ruoansulatuskanavan limakalvoilla ja monissa muissa elimissä. Myös infektioiden torjunnassa on ongelmia.

Kuinka käy keskoslapsen

Arvo Ylppö julkaisi myös laajoja kliinisiä tutkimuksia keskosuuden syistä ja yleisyydestä, keskosten fysiologiasta ja hoidosta sekä heidän pitkäaikaisennusteestaan.

Tunnettuja syitä keskosuudelle jo silloin olivat äidin tartuntataudit, raskausmyrkytys (pre-eklampsia), synnytinelinten poikkeavuudet sekä kaksosraskaus.

Yli 55 %:ssa Ylpön potilaista keskosuuden syy jäi selvittämättä, mutta huolimatta intensiivisestä tutkimuksesta näin on edelleen asianlaita noin 40 %:ssa tapauksista. Vastasyntyneiden tehohoidon kehitys on huomattavasti parantanut juuri pienimpien keskosten eloonjäämismahdollisuuksia, sillä Suomessa viime vuosina alle 1 000 g painaneista lapsista selviää noin 60 %.

Keskosten syntymätilastoja

Keskosten kuolleisuus oli viime vuosisadan alkupuolella varsin suuri, koska keskosten hoitomahdollisuudet rajoittuivat lämpötilan ylläpitoon, ruokintaan ja hengitysilman happilisäykseen. Ylpön kymmenen vuoden keskosaineistoon kuului 668 lasta, joista vuoden kuluttua syntymästä noin puolet eli 49.7 % oli elossa. Alle 1 000 g painoisista kuoli 94.4 %, 2 000 - 2 500 g painoisista 33.5 %. Kaksosraskauksista syntyneet keskoslapset pärjäsivät paremmin, sillä heidän kokonaiskuolleisuutensa oli 37.1 %.

Keskoslapsen ulkoiset piirteet riippuvat ennenaikaisuuden asteesta. Niihin kuuluvat suhteellisen suuri pää, puuttuva ihonalainen rasvakudos, kehittymättömät kynnet, pehmeät rustot mm. korvalehdissä, piilokives tai tytön ulkoisten sukuelinten kypsymättömyys, ja röntgenkuvissa todettava luiden kasvukeskusten puuttuminen. Ylppö kuvasi nämä kaikki niin tarkasti, että ainekset kliiniseen raskauden keston määritykseen olisivat olleet olemassa. Sellainen kuitenkin esitettiin vasta 50 vuotta myöhemmin.

Jo 1800-luvun lopulla oli kehitetty keskoskaappeja eli kuvöösejä, koska lapsen lämpimänä pitäminen katsottiin tärkeäksi. Kun lapsen tarkkailu ja syöttäminen pienessä kaapissa oli vaikeaa, suurempiin sairaaloihin rakennettiin "kuvöösihuoneita", joiden lämpötila oli 25-27 astetta ja kosteus vakio. Tällainen oli myös Kaiserin Auguste Victoria Hausissa. Ylppö dokumentoi huolellisesti keskoslasten taipumuksen alilämpöisyyteen mutta myös äkillisiin kuumepiikkeihin merkkinä lämpösäätelyn kehittymättömyydestä, ja osoitti, että matala ruumiinlämpö selvästi lisäsi kuolleisuutta. Hän myös totesi, että hoikat sairaanhoitajat pärjäsivät hyvin lämpöhuoneessa, kun taas "toiset" kärsivät päänsärystä!

Hengitysvaikeudet ensi elinvuorokausina olivat tavallisia keskosilla. Hoidoksi oli tarjolla happea, joka johdettiin ohuella katetrilla takanieluun, sillä instrumentit ja tarvikkeet putken viemiseksi keskosen henkitorveen tulivat käyttöön vasta 1930-luvun puolivälissä. Ylppö tutki myös mahdollisuutta saattaa happea elimistöön mahalaukkuun viedyn letkun kautta. Koejärjestely oli varsin epämukava, josta syystä koehenkilönä oli hän itse. Mittaukset osoittivat, että noin 5 % elimistön hapentarpeesta voitiin tyydyttää mahalaukun kautta, ja hoidon sivuvaikutus oli odotettu eli pari tuntia jatkuivat ilmavaivat. Ylppö arveli keskosen mahalaukun verenkierron olevan runsaampaa ja tästä syystä hapen siirtymisen vereen suhteellisesti tehokkaampaa. Niinpä hän käytti mahaan vietyä happea monien keskosten hoidossa.

Ensi elinkuukausina keskoslapsilla esiintyi tyypillisiä ongelmia, kuten anemiaa, riisitautia, kouristustaipumusta ja herkkyyttä infektioille. Vuoden ikään selvinneillä ei kuitenkaan ollut sen suurempaa kuoleman vaaraa kuin täysiaikaisilla lapsilla. Pienimmillä kuitenkin ilmeni runsaasti neurologisia jälkiseurauksia ja myös älyllistä kehitysvammaisuutta. Tämä tosiasia sai Ylpön pohtimaan keskoshoidon etiikkaa. Kansantaloudellisesta ja ehkä myös rotuhygieenisestä näkökulmasta katsoen 1 000 - 1 200 grammaa painavien keskoslasten hoitoa ei ehkä voitaisi pitää suotavana. Kun kuitenkin näillä pienimmilläkin saattoi olla hyvä ennuste, niin Ylpön mielestä lääkärillä ei ole mitään muuta vaihtoehtoa kuin hoitaa mahdollisimman huolellisesti jokaista elävänä syntynyttä keskoslasta. Liiallista toiveikkuutta hyvästä lopputuloksesta ei kuitenkaan pidä elätellä.

Kuinka keskoset kasvavat?

Tarkat pituuden, painon, päänympäryksen ja rintakehän mittaukset keskosten seurannassa tekivät Arvo Ylpöstä myös kasvututkimuksen uranuurtajan. Hän lähti liikkeelle sikiöaikaisesta kasvusta ja laati aikaisempien raporttien nojalla sikiön pituuden ja painon kasvukäyrät. Kun näiden suurin epävarmuus liittyy raskauden kestoon, hän pyrki sen tarkempaan ajoitukseen käyttämällä hyväkseen I maailmansodan rintamilta lyhyitä lomia saaneiden sotilaiden lapsia, joiden vaimoja hän piti uskollisina. Kun tällä perusteella laskettu raskauden kesto ja ennenaikaisena syntyneen lapsen paino tai pituus asetettiin aikaisemmille käyrille, ne eivät alkuunkaan sopineet yhteen. Joko käyrät olivat virheelliset tai uskollisuusoletus ei pitänyt paikkaansa.

Syntymän jälkeisissä tutkimuksissa Ylppö osoitti, että etenkin 6-12 kuukauden iässä keskosten painon ja pituuden kasvu oli hitaampaa kuin täysiaikaisina syntyneiden lasten, mutta sitten tapahtui saavutuskasvu, joka useimmissa tapauksissa johti normaalille uralle 5-6 vuoden ikään mennessä. Näiden lasten kasvupotentiaali oli siis normaali, mutta alkuvaihetta haittasivat syntymän jälkeiset sairaudet sekä ravitsemusongelmat, joita pelkkä äidinmaito ei näyttänyt ratkaisevan. Riisitauti näytti röntgentutkimusten mukaan olevan pikemminkin sääntö kuin poikkeus, mutta myös muut hormonitoiminnan häiriöt saattoivat olla kasvua hidastamassa.

Keskosten päänympärys sen sijaan kasvoi täysiaikaisten käyrää pitkin. Ylppö korosti, että ensi elinkuukausien aikana keskoslapsen suuri pää ja korkea otsa eivät ole merkki aivonesteen kiertohäiriöstä, vaan johtuvat aivojen kasvun jatkumisesta normaalina, kun pituuden ja painon kehitys on hitaampaa. Kyseessä ei siis ole hydrokefalus (vesipää) vaan makrokefalus (iso pää).

Eräänlaiseksi loppukaneetiksi keskostutkimuksen ja -hoidon uranuurtajan ajattelusta sopinevat hänen omat sanansa: "Patologis-anatomiset tutkimukseni ovat osoittaneet, että nämä lapset eivät suinkaan kuole vain ennenaikaisen syntymänsä tai pienen kokonsa takia, eivät myöskään "elinkyvyttömyytensä" (tyhjä iskusana!) vuoksi, vaan ensi sijassa niiden traumaattisten vaurioiden takia, jotka synnytys välittömästi tai vasta kohdunulkoisen elämän aikana tuo mukanaan. Nämä ovat kuitenkin ennalta aavistamattomia ja vaihtelevat suuresti jopa kahdella samankokoisella keskosella. Niinpä on katsottava virheellisiksi yritykset päätellä ihmisen elinkelpoisuutta ruumiillisesta koosta saatavien mittojen perusteella. Tämä pätee niin pienimpiin keskosiin kuin aikuisiinkin. Emmehän yleensä kykene arvioimaan aikuisen ruumiillista tai henkistä suorituskykyä minkään ruumiinkoon mitan perusteella".

Lasten happo-emästasapaino

Vuosisadan alussa osattiin mitata pH-arvo tuoreesta näytteestä, mutta etenkin veressä tehokkaat puskurimekanismit pyrkivät kompensoimaan lisääntyneen happamuuden eli asidoosin. Niistä tärkein on hiilidioksidin (CO2) tehostunut uloshengitys.

Poul Astrup ja Ole Siggaard-Andersen

Ylppö halusi tutkia happo-emästasapainoa lapsipotilailla ja osoittaa taipumuksen lisääntyneeseen happamuuteen sellaisissakin tapauksissa, joissa pH oli normaali, arvioimalla CO2 -kompensaation astetta. Toisena mittarina hän käytti käyrää, joka kuvaa hapen sitoutumista hemoglobiiniin suhteessa hapen osapaineeseen (happidissosiaatiokäyrä), sillä elimistön happamuuden vaikutuksesta hemoglobiini sitoo ja myös luovuttaa vähemmän happea ja käyrä näin ollen siirtyy alemmalle tasolle. Laajaan tutkimussarjaan kuuluivat lisäksi virtsan ja ulosteen sekä kudosnäytteiden pH-mittaukset.

Ylppö kehitti jälleen itse pääosan tarvitsemistaan menetelmistä, sillä alan amerikkalaisen pioneerin John Howlandin metodijulkaisu ilmestyi vasta Ylpön lähes kaksisatasivuisen artikkelin ollessa jo painossa (8). Erillisen tutkimuksen, joka käsitteli pH:n vaikutusta hemoglobiinin happidissosiaatiokäyrään, Ylppö teki naapurisairaalassa yhdessä Peter Ronan kanssa ja se julkaistiin (7), vaikka työ keskeytyi sodan puhkeamisen vuoksi.

Näiden laajojen tutkimusten perusteella Ylppö osoitti, että vastasyntyneillä ja etenkin keskosilla on yleisesti taipumus matalaan pH-arvoon ja happamuuteen (asidoosiin). Samaan päätelmään viittaa myös hemoglobiinin heikentynyt hapensitomiskyky, minkä seurauksena hapen siirtyminen kudoksiin on tällaisessa tilanteessa vaikeutunut. Imeväisen elimistöllä on vaarana happamoitua erityisesti ripulitaudin aiheuttaman kuivumisen ja siihen liittyvän vakavan elimistön häiriötilan, intoksikaation, seurauksena. Myös nälkätilassa ilmenee asidoosia, varsinkin lehmänmaidon ollessa lapsen perusravintona.

Ylppö tutki myös asidoosin hoitomahdollisuuksia ja halusi kehittää vaihtoehdon natriumbikarbonaattihoidolle, jolla hän katsoi olevan haittavaikutuksia. Sellaiseksi osoittautui fosfaattisuoloja sisältävä liuos, jota voitiin antaa ihon alle, ja joka vaikeissa ripuli-intoksikaatiotapauksissa pelasti monen lapsen hengen.

Ennen automaattimittareiden aikakautta happamuutta mitattiin kalomelielektrodilla, jonka antama millivolttilukema (mV) piti hankalien laskutoimitusten kautta muuttaa vetyionipitoisuuden negatiiviseksi logaritmiksi eli pH-arvoksi. pH-arvon laskemista helpottamaan Ylppö julkaisi 70-sivuisen pelkkiä numeroita sisältävän taulukon, josta saattoi suoraan lukea kutakin lämpötilaa ja mV-lukemaa vastaavan pH-arvon. Tämä vihkonen lisäsi taatusti hänen suosiotaan laboratoriotyötä tekevien kollegojen piirissä.

Taustaa

Lasten ravitsemustutkimukset

Kaiserin Auguste Victoria Haus oli perustettu erityisesti torjumaan lasten kuolleisuutta Saksassa, josta syystä sen tutkimusohjelmassa tärkeällä sijalla olivat ravintofysiologia, imetys ja äidinmaidon koostumus. Jo silloin vallinnut käsitys, että äidinmaito on ylivoimainen ravinto ensi elinkuukausina, pitää edelleen paikkansa, ja vain pienten keskosten osalta keskustellaan sen riittävyydestä ja mahdollisesti tarvittavista täydennyksistä.

Ennenaikaisesti syntyneen lapsen saavutuskasvu kohti täysiaikaisen käyriä riippuu olennaisesti ravitsemuksesta, ja vaikka äidinmaidon rasvapitoisuus on lehmänmaitoa niukempi, rasvan paremman imeytymisen ansiosta lapsi saa siitä vähintään yhtä paljon kaloreita (imeytyminen antaa vähintään yhtä paljon kaloreita).

Happo-emästasapainon kannalta äidinmaito on Ylpön mukaan selvästi lehmänmaitoa edullisempi, ja voidaan jopa puhua äidinmaidon happamuutta estävästä eli "antiasidoottisesta vaikutuksesta". Sen sijaan Ylppö piti äidinmaidon valkuaisen ja suolan pitoisuutta ongelmallisen alhaisina ja niukkaa kalkin saantia keskosen riisitaudin tärkeimpänä syynä.

Kun äidinmaitoa ei aina ollut saatavissa eikä lehmä ollut ainoa korvaava vaihtoehto, tutkittiin myös muiden nisäkkäiden maitojen ominaisuuksia. Ylppö mittasi runsaimman maitovalkuaisen, kaseiinin, isoelektrisiä pisteitä lehmän, vuohen, koiran ja marsun maidossa, ja osoitti ne varsin samanlaisiksi, kun taas äidinmaidon kaseiinin isoelektrinen piste oli selvästi happamampi. Hän ei kuitenkaan arvioinut havainnon merkitystä. Hän tutki myös poronmaidon koostumusta ja totesi sen olevan sopimatonta imeväisen ruoaksi, koska sen rasva- (18.7 %) ja valkuaispitoisuus (11.1 %) ovat paljon äidinmaitoa suuremmat (4.2 % ja 1.1 %), ja suolojakin on kuusinkertainen määrä (35). Tällainen ravinto aiheuttaa janon tunnetta ja kuivumisen vaaran, ja Ylppö kertookin poronmaidolla ruokittujen lappalaislasten näyttäneen kuihtuneilta ja kalpeilta.

Varsin myöhäisessä uransa vaiheessa Ylppö otti kantaa kysymykseen keskoslasten ruokinnan aloittamisesta (45). Yhdysvalloissa vallitseva käsitys, jota edusti alan "guru" Clement Smith (sittemmin ensimmäisen kultaisen Arvo Ylppö -mitalin saaja), katsoi ruokinnan ensi elinvuorokausina aiheuttavan oksentelua, jolloin maitoa voi joutua hengitysteihin. Siksi ruokinnan aloittamista tulee lykätä jopa 4 vrk ikään. Ylppö piti välttämättömänä antaa keskosille sokeriliuosta ja myös äidinmaitoa ensi elinvuorokaudesta alkaen. Kantaansa hän perusteli omilla tutkimuksillaan, joissa kuivuminen ja syntymän jälkeinen asidoositaipumus pahenivat nälkätilassa, sekä rottakokeilla, joissa paasto syntymän jälkeen lisäsi kuolleisuutta sitä enemmän, mitä varhemmin paasto alkoi. Myöhempi tieto osoittaa Ylpön olleen oikeassa, sillä kalorivajaus ensi elinvuorokausina aiheuttaa jo mainittujen ongelmien lisäksi myös hypoglykemian eli matalan verensokeripitoisuuden vaaran, mihin puolestaan liittyy pysyvän aivovaurion riski.

Tarkkasilmäisen kliinikon tapausselostuksia ja hoitotutkimuksia

Arvo Ylpön tieteelliseen tuotantoon kuuluu joukko tapausselostuksia ja pieniä potilassarjoja, joista osaan sisältyy myös fysiologisia tutkimuksia. Varhaistuotantoon kuuluu selostus kahdesta synnynnäistä sappiteiden puutosta sairastavasta lapsesta, joista toisella tutkittiin sapen osuutta äidinmaidon rasvojen imeytymisessä (yllättävän suuri osa imeytyi vaikka sapeneritystä ei ollut) sekä suun kautta annetun bilirubiinin imeytymistä (sitä ei juuri ollut). Näissä tutkimuksissa Ylppö saattoi hyödyntää väitöskirjatyötään varten kehittämiään sappiväriaineiden määritysmenetelmiä.

Vastasyntyneen ja etenkin keskosen elintoiminnot ovat kypsymättömät, ja pelkkien oireiden perusteella on monesti vaikea päätellä, mikä sairaus on kyseessä. Ylppö kirjoitti laajan katsauksen verenvuotojen, ripulin ja kouristusten epäspesifisestä luonteesta ja osoitti, että monet tutkijat olivat näiden suhteen erehtyneet. Muun muassa Jean-Marc Winckel ja Hermann Buhl olivat saaneet omia nimiään kantavat sairaudet aikakirjoihin väärin perustein, sillä Ylpön mielestä molempien takana on verenmyrkytyksen aiheuttava eli septinen bakteeri-infektio. Enää näitä sairauksia ei kansainvälisestä tautinimistöstä löydy.

Nykyiset hoitotutkimuksen menetelmät, kuten satunnaistetut lääketutkimukset, kehitettiin vasta toisen maailmansodan jälkeen. Sitä ennen potilaiden hoidon kehittäminen perustui hyvään diagnostiikkaan ja hoidettujen potilaiden tarkkaan seurantaan. Ylppö julkaisi useita suppeampia ja vähän laajempiakin tutkimuksia eri hoitomenetelmistä. Näillä ei kuitenkaan ollut yhtä suurta kansainvälistä painoarvoa kuin hänen muulla tuotannollaan.

Tutkimus ja kansainvälinen yhteistyö Suomessa

Arvo Ylpön Berliinin vuodet olivat uskomattoman tutkimusaktiviteetin aikaa. Saksa oli tieteen huippumaa, laitoksessa vallitsi innostava ja kannustava ilmapiiri, ja maailmansodasta huolimatta myös taloudelliset edellytykset olivat vähintään kohtuulliset. Kun Ylppö palasi Suomeen vuonna 1920, nuori tasavalta pyrki toipumaan kansalaissodasta ja saamaan valtiolliset ja taloudelliset rakenteensa kuntoon. Tiede ei ollut kovin korkealla prioriteettien joukossa ja monet yliopiston parhaista opettajista ja tutkijoista oli rekrytoitu isänmaan palvelukseen valtionhallinnon ja ulkomaanedustuksen virkoihin. Kansanterveys oli huonossa jamassa ja erityisesti lapsikuolleisuus hälyttävän korkea. Lastentautien tutkimuksen perinne oli heikko ja harvoista lastenlääkäreistä useimmat raatoivat potilastyössä, eivätkä laboratoriossa.

Ei siis ole hämmästyttävää, että kun Ylppö suurella antaumuksella ja tarmolla ryhtyi toimimaan Suomen lasten terveyden ja hyvinvoinnin hyväksi, hänen tieteellinen panoksensa hiipui. Vielä 1920-luvun alussa hän julkaisi runsaasti kansainvälisiä artikkeleita, mutta lähinnä aineistoista, jotka oli kerätty jo Berliinin vuosina (25-31). Ensimmäinen Suomessa ilmestynyt julkaisu (25) osoitti, että reisiluun pään luutumiskeskus (epifyysi) alkaa näkyä röntgenkuvissa 7.-8. sikiökuukauden aikana ja sitä voidaan näin ollen käyttää luuston kypsyyden mittana. Riisitaudin merkkejä on nähtävissä keskosten luustossa jo 3-6 viikkoa syntymän jälkeen. Vaikka Ylpön käsityksen mukaan syynä on kalkin huono imeytyminen suolistosta, runsas kalkin anto ei estä luustomuutosten syntyä. Tämän pitemmälle oli tuona aikana vaikea edetä, sillä ensimmäiset viitteet D-vitamiinin olemassaolosta saatiin eläinkokeissa vuonna 1921 ja sen kemiallinen rakenne selvitettiin vasta 1932. Arvo Ylpön kansainvälisestä arvostuksesta kertonee myös se, että hänet pyydettiin apulaisprofessoriksi Johns Hopkins -yliopistoon. Tarjous oli houkutteleva, mutta tässä vaiheessa vielä englannin kieltä taitamattoman Ylpön päätös palata Suomeen lasten terveyttä parantamaan piti.

Suomeen paluunsa jälkeen Arvo Ylppö jatkoi tiivistä yhteydenpitoaan saksalaisiin kollegoihin mutta myös muuhun kansainväliseen tiedeyhteisöön. Hän osallistui säännöllisesti Saksan Lastenlääkäriyhdistyksen vuosikokouksiin ja pohjoismaisiin kongresseihin ja maailman pediatrikongresseihin. Näissä hän usein piti esitelmiä, joiden tiivistelmät painettiin kongressijulkaisuissa. Viimeiseksi vierailuksi jäi maailmankongressi Intiassa, vuonna 1977, jolloin hän 90-vuotispäivänään ojensi kultaisen Arvo Ylppö -mitalin keskosten RDS -taudin tutkijalle Louis Gluckille.

Arvo Ylpön työ Suomessa lasten ja lastentautiopin hyväksi antoivat edellytykset seuraavan polven ponnistuksille myös tieteen saralla. Lapsille saatiin ensimmäiset ikiomat sairaalat, ensin Helsinkiin Lastensairaala vuonna 1918 ja sitten Lastenlinna vuonna 1948, ja vähitellen sairaalaverkko laajeni koko maahan. Uusien yliopistosairaaloiden ensimmäiset professorit olivat kaikki Ylpön kouluttamia, samoin pääosa keskussairaaloiden lastentautien ylilääkäreistä. Hän kannusti alaisiaan tieteelliseen työhön ja myös hankkimaan kansainvälistä oppia ja kokemusta. Lastentautien tutkimussäätiö, joka on merkittävä erityisesti nuorten tutkijoiden tukija Suomessa, sai alkupääomansa hänen 60-vuotispäivänsä johdosta toimeenpannusta keräyksestä. Arvo ja Lea Ylppö Säätiö tukee erityisesti lastenneurologiaan kohdistuvaa tutkimusta.

Arvo Ylpön nimi tulee epäilyksettä säilymään Suomen, Euroopan ja koko maailman lastentautiopin tutkimuksen jättiläisten joukossa.

Kirjoittaja Kari Raivio